靶向药物

2021-02-26 10:03:43 浏览:1109

定义

靶向药物也称“靶向治疗药物”或“靶向药物”,是一类只针对某一些特殊组织、细胞起作用的药物。最初靶向药物是被作为抗癌药物而开发的,但随着其发展,现在靶向药物的功效已经不仅仅局限于抗癌药物。

根据靶向机理的不同,我们可以将靶向药物分为以下几种:

1、微环境敏感型靶向:使药物选择性的蓄积在肿瘤组织、炎症部位、或心肝脾肺等特定器官内,从而减少全身性的不良反应。目前针对肿瘤组织的靶向化疗药物是研究的一大热点,如针对肿瘤缺氧、低pH、新生血管密集等特定环境设计的靶向药物能够提高肿瘤组织内的药物浓度,显著改善肿瘤化疗的效果。

2、分子靶向:利用病变细胞表面的某些特定受体,在药物或其载体表面修饰与该受体特异性结合的配体(如抗体、多肽、糖链、核酸适配体、或其他小分子等),使药物能够精确地定位到病变细胞并将其杀伤,而对正常细胞则不产生明显的毒害作用。

以上分子靶向可分为小分子,小分子偶联物,单克隆抗体三大类。

小分子,大多是酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

  • 甲磺酸伊马替尼 (格列卫,或STI–571)被批准用于慢性髓细胞性白血病,胃肠道间质瘤以及其他一些癌症。早期的临床试验表明,伊马替尼对皮肤纤维肉瘤的治疗有效;
  • 吉非替尼 (易瑞沙,或ZD1839)针对表皮生长因子酪氨酸激酶,在美国被批准用于非小细胞肺癌;
  • 厄洛替尼 (特罗凯)与吉非替尼机理类似,抑制表皮生长因子。厄洛替尼在二线治疗中被显示提高了转移性非小细胞肺癌患者的存活率。因此厄洛替尼在此方面代替了吉非替尼;
  • 硼替佐米 (万珂)是一种诱导细胞凋亡蛋白酶抑制剂。这种药能干扰癌细胞蛋白质并使之死亡。它在美国被批准用以治疗多发性骨髓瘤,但没有用在其他方面的治疗;
  • 选择性雌性激素受体调节剂三苯氧胺是靶向治疗的第一种药品;
  • JAK激酶抑制剂如FDA批准的托法替尼;
  • 间变性淋巴瘤激酶抑制剂如克唑替尼;
  • B细胞淋巴瘤-2抑制剂如ABT-263以及棉酚;
  • 聚ADP核糖聚合酶抑制剂如在一次临床试验中的Iniparib奥拉帕尼;
  • 磷脂酰肌醇三激酶抑制剂如在一次三期临床试验中的哌立福辛;
  • 阿帕替尼是一种选择性血管内皮细胞生长因子受体2抑制剂,临床试验中,它表现出了广泛的抗癌性。阿帕替尼目前在临床开发中用于转移性胃癌,转移性乳腺癌以及晚期肝细胞肝癌;
  • AN-152, (AEZS-108) 阿霉素结合[D-Lys(6)]- LHRH, 阶段II用以治疗卵巢癌;
  • Braf抑制剂 (维罗非尼,达拉菲尼,LGX818)用以治疗带有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤;
  • 裂原活化蛋白激酶抑制剂(trametinib, MEK162)经常在实验中与BRAF抑制剂一同使用以治疗黑色素瘤;
  • 周期蛋白依赖性激酶抑制剂如PD-0332991, LEE011被用于临床试验;
  • 热休克蛋白90抑制剂被用于临床试验;
  • 沙利霉素在自然和实验室创造的小鼠乳腺癌中展现出了杀死肿瘤干细胞的效力。

小分子偶联物

  • Vintafolide是一种针对叶酸受体的小分子偶联物。目前被用于铂类耐药性卵巢癌,以及在非小细胞肺癌的第2b期研究。

单克隆抗体,一些单克隆抗体正在发展,少数已获得FDA的批准。以下是一些得到许可的单克隆抗体:

  • 利妥昔单抗 (美罗华或瑞图宣)针对B淋巴细胞抗原CD20,被用于非霍奇金淋巴瘤;
  • 曲妥单抗 (赫塞汀)针对在某些乳腺癌中的Her2/neu(或称ErbB2)受体;
  • 西妥昔单抗 (爱必妥)针对表皮生长因子受体。被用于治疗结肠癌和非小细胞肺癌;
  • 贝伐单抗 ( 阿瓦斯丁)针对环血管内皮生长因子配位体。被许可用于结肠癌,乳腺癌,非小细胞肺癌。并有治疗肉瘤的临床试验。并被推荐用以治疗脑瘤[14]

有许多抗体偶联物正在研发,请参见抗体导向酶前药治疗 (ADEPT)。

3、物理靶向:利用外加磁场、光、超声、射频、X-ray等,实现药物载体在预定靶向部位的富集,从而实现特点位置的靶向释放。目前该种方法还处于预临床阶段,难以解决的主要挑战有:生物相容性、药物载体滞留时间、细胞毒副作用以及外加刺激源对人体的辐射作用等问题。

图 2 磁靶向给药示意图

参考文献

[1] Lee E S, Gao Z, Bae Y H. Recent progress in tumor pH targeting nanotechnology[J]. Journal of Controlled Release, 2008, 132(3): 164-170.
[2] Liu Y, Wang W, Yang J, et al. pH-sensitive polymeric micelles triggered drug release for extracellular and intracellular drug targeting delivery[J]. asian journal of pharmaceutical sciences, 2013, 8(3): 159-167.
[3]Thorat N D, Tofail S A M, von Rechenberg B, et al. Physically stimulated nanotheranostics for next generation cancer therapy: Focus on magnetic and light stimulations[J]. Applied Physics Reviews, 2019, 6(4): 041306.

参阅:纳米液滴、癌症靶向治疗

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