CO释放分子

2021-02-26 13:55:58 浏览:1318

基于CO开发针对各种疾病的疗法已引起越来越多的关注,但是这种气体的医学应用受到其给药方法复杂性的挑战。吸入一氧化碳气体是最直接、最简单的外源一氧化碳来源,但是由于一氧化碳对血红蛋白中铁原子的高亲和力(比氧气与血红蛋白的亲和力高约210-250倍)而受到阻碍[1]。此外,由于其气态特性,人们认为很难以可控的方式储存和递送一氧化碳。CO释放分子(Carbon Monoxide Releasing Molecules ,CORMs)作为开发药物的代表了一种有希望的细胞内CO递送策略。

定义

术语“CO释放分子”可以定义为一系列具有在生物系统中有效释放和释放CO能力的化合物。迄今为止,许多物质已被研究发现可以作为CORMs,包括有机金属羰基配合物、硼烷碳酸盐、草酸盐、醛类、不饱和的环状α-二酮和硅烷酸酯类[2]。多种过渡金属羰基配合物,并已广泛用于生物学研究中。它们各自具有不同的化学结构,CO释放机理和CO释放曲线。为了更好地模仿内源性产生的CO的有益特性并为特定的治疗目的选择更合适的CORM,非常需要根据其主要生化特征来区分这些化合物。

图 1 CORM示意图。将CO与过渡金属中心配位

图 2 通过选择合适金属中心、周围CO配体的数量和空间排列,以及其他配位上多聚体L的性质,可以调整CO释放特性

溶剂诱导的一氧化碳释放分子

脂溶性[Ru(Cl)2(CO)3]2(CORM-2)和水溶性[Ru(Cl)(CO)3(甘氨酸盐)](CORM-3)均以钌为金属中心,是在体外和体内履行CO生理功能最常用的CORM[3]。Motterlini等[4]的文章首先报告了CORM-2的鉴定、表征和药理作用。CORM-2仅可溶于有机溶剂,每分子可自发释放0.75 当量的CO,半衰期短在生理条件下约1分钟。据报道,CORM-2可在预收缩大鼠主动脉环中引起持续的血管扩张,并显着降低体内急性血压升高。但是,由于其在水中的溶解性差和一氧化碳释放的半衰期短,大大限制了该化合物作为药物的使用。该组在之后的工作中[5]合成了水溶性CORM第一个原型CORM-3,含钌配合物的独特结构包含与金属中心共价结合的生物相容性配体(甘氨酸)和三个围绕金属离子表面排列的CO配体。与CORM-2相比,CORM-3的主要化学特征是水溶性增加,从药学角度来看,这可能会使该化合物更具吸引力。通过溶剂介导的配体交换反应,水溶性CORM-3释放了1当量的CO。此外,根据不同的解决方案,CORM-3的半衰期显示出复杂而广泛的变化。详细地,CORM-3在蒸馏水、磷酸盐缓冲盐水和人体血浆中的半衰期分别为98小时、20.4分钟和3.6分钟。细胞和动物研究已经证实,CORM-3所具有的抗局部缺血的活性、抗炎性质和广谱抗菌作用。尽管具有非凡的生物学功能,但这些溶剂不稳定的CORM作为治疗剂的主要缺点是CO的释放缺乏时空控制,CO释放可能引起潜在的CO中毒,因此阻碍了其临床治疗用途。

刺激响应型一氧化碳释放分子

近来,已经特别关注刺激应答性CORM,这是用于以受控方式将CO靶向递送至疾病部位的有前途的策略。这些刺激响应性CORM的独特特征是CO释放仅由适当的外部刺激(如光和热)或内部刺激(如H2O2、谷胱甘肽、pH和酶)触发。

一氧化碳释放分子的局限性

  • CORM在水中溶解度低
  • CO半衰期短(通常<5min)
  • 金属离子的潜在毒性(多数研究并没有对CORM残留金属-配体碎片的生物活性进行测定)
  • 目标组织中CO积累差,深层组织中CO释放不足

参考文献

[1] Douglas, C. G., JoS Haldane, and J. B. S. Haldane. "The laws of combination of haemoglobin with carbon monoxide and oxygen." The Journal of physiology 44.4 (1912): 275-304.
[2] Romão, Carlos C., et al. "Developing drug molecules for therapy with carbon monoxide." Chemical Society Reviews 41.9 (2012): 3571-3583.
[3] Inaba, Hiroshi, Kenta Fujita, and Takafumi Ueno. "Design of biomaterials for intracellular delivery of carbon monoxide." Biomaterials science 3.11 (2015): 1423-1438.
[4] Motterlini, Roberto, et al. "Carbon monoxide-releasing molecules: characterization of biochemical and vascular activities." Circulation research 90.2 (2002): e17-e24.
[5] Clark, James E., et al. "Cardioprotective actions by a water-soluble carbon monoxide–releasing molecule." Circulation research 93.2 (2003): e2-e8.

作          者: 泮桥成像光电商城

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