太赫兹技术在生物医学中的应用

2021-02-24 11:24:18 浏览:173

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1 太赫兹技术简介及优势

太赫兹波是指位于微波和红外波之间频段(30 μm - 3 mm)的电磁波。太赫兹在长波方向与微毫米波有重叠,在短波方向与红外线有重叠。近二十年来,随着研究的深入,太赫兹波在生物医学领域中的重要学术价值和重要应用前景已被逐渐认识,其独特优势正促使世界各国争相进行太赫兹生物医学交叉前沿学科的应用研究,并将此作为太赫兹技术应用的一个中远期目标。

太赫兹光谱技术与太赫兹成像技术是太赫兹生物医学应用的两个主要技术,二者在生物医学领域具有非常独特的优势,主要体现在:(1)生物小分子与大分子由于其自身的转动、振动或分子集团的整体振动,在太赫兹波段有强烈的共振吸收。因此可以利用太赫兹光谱技术确定生物分子构象、构型及环境的影响,为基于分子方面的疾病诊断提供判断依据;(2)太赫兹波对生物体赖以存在的水极为敏感,因此,非常适合分析生物分子的水合状态,并能对生物组织进行成像,可作为生物医学检测的有力工具;(3)与X射线相比,太赫兹光子能量很低(4 meV),大约是X射线光子能量的百万分之一。因此,低辐照太赫兹波不会对生物组织产生电离作用,是进行生物医学无损检测的理想光源;(4)与其它光谱技术相比,太赫兹技术可以同时获得样品的振幅和相位信息,因此可以获得更丰富的组织样品信息。

2 太赫兹技术在生物基础研究中的应用

从微观的分子和细胞,到宏观的疾病诊断,都是太赫兹生物医学基础研究的对象。利用太赫兹波对生物医学的科学问题进行研究,将有助于揭示各种生物现象机理,深入了解生命本质,指导疾病控制、药物设计、能量转化等领域的研究。目前,太赫兹生物医学科学基础研究主要包括下面几个方向。

2.1  生物小分子的太赫兹光谱识别

生物小分子的太赫兹光谱特征结构较为明显,研究方法也较为简单。目前,在生物小分子太赫兹光谱识别领域,研究者们对氨基酸太赫兹光谱的特性研究较为充分。国际上多个课题组已经测定了各种氨基酸的太赫兹光谱,并发展了较为完善的分析化学方法,已能将太赫兹波段测得的吸收峰与各种氨基酸极性分子的各种振动模式和相关的共价键对应起来。由于生物分子中包含的诸多原子具有高密度的集合振动模式,导致生物分子的太赫兹光谱往往被非均匀展宽,并重叠在一起。所以该技术在很多情况下需要使用低温冷却方式,压窄吸收峰的展宽,才能在太赫兹光谱中观察到生物分子的吸收特征。

2.2  生物大分子的太赫兹光谱识别

发展实时、动态、直接的活性分子检测技术,已经成为当前生命科学领域的紧迫任务。生物大分子太赫兹响应谱,包含了其它波段无法识别的与生物大分子功能直接相关的构象信息,在原理上具有不可替代性。并且,与生物大分子构象信息相关的太赫兹谱,特异性强,是检测生物大分子动态作用过程的理想工具。

在生物大分子太赫兹光谱识别领域,研究者们主要的研究对象包括:(1)蛋白质和多肽:研究者们已利用太赫兹光谱技术观测到蛋白质分子集合振动模式改变的动态过程,以及鉴定多肽的氨基酸组成、排列顺序和晶体结构。(2)RNA,DNA:研究者们已利用太赫兹光谱技术实现了对多种核酸太赫兹光谱的测量,太赫兹核酸检测技术将有可能解决传统荧光标记法过程复杂,可比性低等缺点。(3)糖类和脂类:研究者们已将太赫兹波段测得的吸收峰与不同结构的糖及糖分子间氢键的各种振动模式对应起来。各种脂类的太赫兹光谱也获得了充分的研究,已用于揭示了多种生物细胞及组织的太赫兹响应特性。

2.3  太赫兹波与水分子的相互作用

太赫兹波一个显著特点就是其与水存在强烈的相互作用。该作用对于太赫兹波的生物医学应用是一把“双刃剑”。一方面,利用太赫兹波对水分子响应的高灵敏度,可测量水分子在生物样品中的含量及存在的形式。目前太赫兹医学诊断多基于该原理实现。而且,还可利用太赫兹波测试水分来估测植物果实和食品中的水分含量,检测组织水合状态,判断组织的健康状况,检测肉制品质量等。但另一方面,由于大多数生命物质的活性需要水的存在,这使得太赫兹波在检测生物样品时,会受到水的吸收,从而降低探测灵敏度及动态范围,使得只能对组织的表层进行探测。水的吸收是限制太赫兹生物医学应用的关键瓶颈问题,目前研究者们只能通过干燥离体组织或检测活体组织表层来降低水对太赫兹波的吸收。

2.4  太赫兹波与生物细胞的相互作用

由于细胞的尺度远远大于生物分子,细胞在太赫兹光谱中一般不会表现出特征光谱结构。但不同细胞或同一细胞的不同状态,对太赫兹波的响应会有所不同。可以利用该特性研究在太赫兹波辐照下,生物细胞的变化规律,从而探索利用太赫兹波控制生物细胞的可能。研究者们在该方向上的研究主要聚焦在太赫兹波辐照下的生物效应。在生物医学及安检领域,太赫兹辐射的安全性是实现该技术应用的前提。近期研究者们发现无论是低剂量还是高剂量辐射都会对生物细胞产生影响:低剂量太赫兹辐射会刺激细胞生长,而较强的辐射会改变细胞的形态,激活细胞应急反应机制,甚至导致细胞死亡。研究者们还发现,特定的太赫兹辐射会影响DNA的复制和基因的表达,强太赫兹脉冲甚至会导致人体DNA损伤。这些研究结果颠覆了人们对太赫兹安全性的最初认识,迫使太赫兹波安全剂量的研究成为当前太赫兹生物医学领域的热点。

3 太赫兹技术在生物医学中的应用

目前,在生物医学领域,多通过太赫兹波对待测物中水分含量和组织结构的检测实现医学成像与诊断,或基于其它极性分子的太赫兹特征吸收实现生物医学检测。太赫兹生物医学应用研究,主要从药物、诊断和治疗三个方面开展的。

3.1  药品质量控制

研究者们利用太赫兹光谱与成像技术,已在多晶型药物的区分与定量分析、固态药品在外界环境影响下的转换、药品外包衣层的离线或在线的量化检测方面展开了应用研究。在药品成分检测方面,可以利用太赫兹光谱检测药品的成分是否符合设计要求,检测有效成分含量及分解情况,还可以利用太赫兹光谱检测药品中同分异构体的比率,研究药品的多态性和结晶性。此外,已有制药公司尝试利用太赫兹成像技术对片剂药品进行抽样检测,对药片糖衣的均匀性与完整性进行评估。

3.2  医疗诊断

太赫兹在医疗诊断中的应用主要是利用太赫兹波对水和生物分子响应敏感的特性,通过其光谱判别病变与健康组织,帮助诊断疾病。由于人体多数组织都含有大量的水,所以太赫兹技术对疾病的诊断被局限在离体组织切片及活体表层病变的检测上。在活体组织治疗诊断方面,由于水对太赫兹波的强烈吸收,目前太赫兹波只在皮肤病方面展现出一定的应用前景。

(一)离体组织

太赫兹离体组织诊断技术发展更为成熟,因为离体组织诊断需要对组织进行切片,并采用快速冷冻法制备,能够消除样本中因水的存在而产生的不确定因素。研究者们利用太赫兹成像技术对鼠脑切片进行成像,获得了与光学成像及MRI同样效果的太赫兹成像。

(二) 血液

人体血液中含大量水和其它复杂成分,所以对血液进行太赫兹检测较为困难,因此太赫兹技术在血液诊断的研究还仅限于血液成分的太赫兹特征光谱分析。研究者们利用太赫兹技术辅助分析了血液成分之间的相互影响,揭示了血浆、血细胞等成分对血液系数的影响机理。

(三) 皮肤癌与上皮组织疾病

在生物医学诊断应用中,无标记肿瘤诊断是太赫兹在该领域最具代表性,也最具发展前景的应用方向。肿瘤细胞在含水量、细胞形态、核浆比以及蛋白质与DNA的含量和种类等方面都与正常细胞存在差异,这些差异能体现在太赫兹光谱中。由于太赫兹波在人体组织的穿透深度很浅,所以目前太赫兹对活体肿瘤的诊断只局限于皮肤癌。研究者根据癌细胞与正常组织含水量的不同,已利用太赫兹成像技术成功辨别出皮肤癌的大小、分布和深度,所得结果与其它医学成像结果一致,但在分辨率与对比度方面,并未展现出比其它生物成像技术明显的技术优势。基于水对太赫兹波的强烈吸收,研究者们也尝试利用太赫兹波对皮肤湿疹、银屑病或皮肤烧伤等级进行诊断。同时,考虑到多数肿瘤均由于上皮组织发生病变引起的,所以研究者们也尝试利用内窥镜系统对人体内部的肿瘤进行诊断,但该方法受限于仍不成熟的太赫兹波导技术,所以目前还未得到临床应用。

(四) 牙齿与骨骼组织诊断

由于硬组织的含水量较低,所以除软组织表层的医学检测与诊断,太赫兹技术在牙齿、骨骼等硬组织的医学检测与诊断方面也展现出一定的应用前景。

太赫兹在早期龋齿诊断领域发展最为成熟。相比于X射线摄片方法,太赫兹波可以发现早期龋齿。太赫兹波不仅能准确测出牙齿损坏的位置和程度,还可区分牙质和牙釉质,获得牙齿的立体图像。研究者们已获得了对比度高于X射线的离体牙齿太赫兹图像,有望成为牙科X射线成像的替代技术。但遗憾的是,由于口腔环境的影响,目前对于活体牙齿的太赫兹检测技术仍未达到临床应用的要求。

太赫兹成像技术对骨骼组织的诊断,可用于寻找发病范围和根源,辅助临床医疗。研究者们对腰椎、头骨等干燥人骨进行的太赫兹计算机断层扫描成像结果表明,可以通过太赫兹宽谱范围内的人骨吸收与折射率的参数信息,获得骨密度的分布情况,这是普通的X射线方法所不能观察到的。但上述诊断仍是针对离体组织的,活体组织骨骼的太赫兹诊断也未实现临床的突破。

(五) 角膜

角膜中水含量影响角膜的透明度和折射率,许多角膜疾病表现为含水量的变化,因此利用该原理将有可能实现对角膜组织的诊断。研究者们已经利用太赫兹技术获得了不同含水量离体角膜的太赫兹反射特性,掌握了太赫兹反射率与角膜含水量的变化规律。该技术将有可能应用于屈光手术中对病人的监测。

3.3  临床治疗

太赫兹临床治疗是太赫兹生物医学领域中发展较为滞后的一个方向,基于目前太赫兹源等关键器件的发展水平,现阶段关于太赫兹对改善人体机能及杀灭癌细胞的作用,学术界仍未有定论。当前,该方向的研究还主要是方法研究,并未有临床认可的成果出现。

4 太赫兹技术在生物医学领域面临的挑战

在生物医学领域,经过多年的积累,太赫兹生物分子分析方法已初步形成,太赫兹生物分子动态过程研究已逐步实现,太赫兹波与细胞相互作用的研究正逐渐深入。基于这些研究,太赫兹技术在生物医学,尤其是医疗诊断领域,表现出一定的应用前景。但是,无论是在原理上,还是在技术上,太赫兹技术在生物医学领域面临的挑战远远大于该技术在通信、安检等领域面临的挑战。由于太赫兹生物医学器件及系统还不成熟,诸多关键工程技术仍未实现突破,造成了当前太赫兹技术还远未达到生物医学的应用要求。同时,太赫兹独特的电磁特性决定了该技术在生物医学领域的应用具有很强的局限性,而在有限的应用领域,该技术也未表现出明显的不可替代性。许多与太赫兹相关的基础生物问题还有待探索,太赫兹的生物安全性也是一个备受争议的话题。太赫兹生物医学面临的挑战及科学问题主要表现在:

(一) 空间分辨率低

太赫兹波的波长较长(30 μm~3 mm),根据瑞利判据,其可聚焦的最小尺度为波长的一半,远远大于生物组织的结构单元。这种尺度上的严重失配,导致在空间分辨率上,太赫兹技术与其它医学成像技术相比,竞争力不强。虽然生物分子在太赫兹波段具有丰富的特征谱线,但目标太赫兹成像技术只能获得大量分子的群体响应,不能反映生物分子相互作用的微观机理。

(二) 水吸收强烈

水的吸收是限制太赫兹在生物医学领域应用的关键因素。虽然对离体组织,可以采用特殊脱水处理,减小水对检测结果的影响,但在脱水过程中,大量与水相关的离体组织信息将会丢失,无法在保持有水的原液状态下探测离体组织的太赫兹响应特性。而对于活体组织,由于人体组织存在大量的水分,导致太赫兹波在组织中的穿透深度只有几十到几百微米,因此太赫兹波的检测或成像多局限于一些表浅的组织或器官中,如皮肤、牙齿及角膜等。

(三) 检测方法、算法优势不明显

人体组织的成分相对较为复杂,构成人体组织的诸多成分及结构在太赫兹波段均存在强烈的吸收,从而导致对探测信号的强烈干扰,目标组织的对比度低。其次,当前生物医学领域使用的太赫兹检测系统存在景深小,难以对焦,成像拖尾等问题。因此,如何利用有效的检测方法及算法对提取待测物体的特征谱线及清晰成像是实现太赫兹生物医学应用的关键。当前太赫兹信号检测方法与方式、算法等关键技术呈现百花齐放的态势,虽然取得了一定的进展,但尚未形成某种技术和方法的明显优势。

(四) 实时性差

无论是太赫兹光谱技术,还是太赫兹成像技术,其信号获取的时间都过长。对于太赫兹光谱技术而言,太赫兹脉冲的探测需要几十秒到几分钟的时间。而对于太赫兹成像技术,由于需要对成像物体进行逐点扫描探测,往往需要几十分钟到几小时的时间。很显然,从检测时间角度而言,目前太赫兹技术无法应用在临床等需要实时探测的医学领域上。

(五) 安全性存疑

虽然太赫兹波的电离能较低,曾经被认为对人体是安全的,这也曾被作为该项技术的一个优势。然而,近来越来越多的研究表明太赫兹辐射会导致生物基因、蛋白以及细胞与组织一定程度的变化。因此,在医学诊断领域,当前亟须解决的一个问题是明确太赫兹生物效应与安全性。要根据细胞生物效应的研究成果,尽快制定出人员安全暴露标准,便于今后太赫兹技术的应用推广。因此,生物组织在太赫兹波照射下的生物效应也是需要重点研究一个方向。

(六) 生物组织太赫兹响应机理尚不明确

相比于可见光和红外光波段,有关生物组织在太赫兹波段响应特性的研究非常不充分,实验上多为小样本研究,数据量少。人们还不了解多数生物组织在太赫兹波段的响应机理,因此从生物组织的响应机理上,目前还很难判断太赫兹光谱及成像技术比其它医学光谱及成像技术有明显的原理优势。

(七) 关键功能器件及系统不成熟、价格昂贵

相比于可见光、NIR、核磁等医疗诊断系统,太赫兹医疗诊断系统的辐射源、探测器、调制器、波导等关键功能器件技术很不成熟。虽然经过近二十年的发展,已发展出多种类型的太赫兹功能器件,它们各有特色,但性能都未达到医学诊断及临床应用的要求。同时,这些器件与系统还存在价格昂贵,体积笨重,不易携带,人机工程度低的问题,同时与成熟医疗检测系统及外科手术系统的集成度很低。尤其由于太赫兹功能器件昂贵的价格及不尽如人意的性能,导致近年来许多医学工作者开始对太赫兹在生物医学领域的应用表示怀疑。因此,若要使太赫兹技术在生物医学领域中脱颖而出,实现应用,必须要从太赫兹器件入手,发展低成本、便携式、集成度高的太赫兹功能器件及仪器,以推动太赫兹技术的临床应用。

5 太赫兹技术在生物医学领域未来发展建议

针对太赫兹技术在生物医学领域面临的挑战和科学问题,笔者对未来太赫兹方向的发展建议如下:

(一) 超衍射太赫兹医学成像技术

针对太赫兹成像空间分辨率低的问题,将光波和微波波段的超衍射成果移植到太赫兹波段,利用微纳结构的超衍射性质和亚波长聚焦实现太赫兹波的高空间分辨率成像。

(二) 纳米增强太赫兹分子显像

针对太赫兹在生物医学成像方面灵敏度、对比度低的问题,引入纳米增强技术,基于纳米颗粒独特的局域表面等离子体激元共振特性,在改善图像分辨率、对比度的同时,进一步提髙病变组织检测的灵敏度和特异性。

(三) 超材料太赫兹功能器件与生物传感器

超材料是一种人工构造的电磁材料或结构,具有天然材料所没有的特殊物理性质。基于超材料太赫兹功能器件为太赫兹技术在生物医学领域的应用带来了曙光。发展超材料调制器、光源等太赫兹功能器件,实现高性能、低成本、人机工程度高的太赫兹功能器件,为太赫兹在生物医学领域的应用奠定器件基础。同时,超材料的概念还可应用在生物传感中,制作超材料太赫兹生物传感器,利用超材料单元的谐振增强作用增加太赫兹与待测物的相互作用,提高待测分子、细胞、细菌等在太赫兹特征波段的探测灵敏度和特异度,将目标的特征谱线从复杂的背景中提取出来。

上述建议的三个研究方向均需要移植光波和微波波段的微纳研究成果到太赫兹波段,但由于材料在不同波段的电磁特性不同,这种技术移植需要新的探索。其次,传统微纳电磁调控结构的响应频带较窄,如何使微纳结构在超宽的太赫兹波段发挥作用,实现生物大分子、细胞组织等的光谱成像,仍需要新的突破。

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